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开拓药业普克鲁胺三期临床(开拓药业研究报告:专注AR靶点)

  • 我评百科
  • 2022-09-24
  • 佚名

(报告出品方/作者:国金证券,王班)

专注于 AR 相关疾病的新药研发公司

开拓药业是专注于自主研发同类首创及同类最佳的肿瘤药物 及雄激素受体(AR)相关疾病药物的新药研发公司,目前已有 7 款临床阶 段的在研产品。 AR 拮抗剂普克鲁胺正在开展治疗 COVID-19 的三项国际 多中心临床试验,以及治疗前列腺的中国 III 期临床试验和美国 II 期临床试 验。外用 AR 拮抗剂福瑞他恩正在开展针对雄激素性脱发痤疮的临床试 验,其中治疗男性雄激素脱发的中国临床已经进入 III 期。ALK-1 抑制剂 GT90001 联合 PD-1 治疗肝癌也已经进入 II 期临床。此外,mTOR 多激酶 抑制剂迪拓赛普、Hedgehog/SMO 抑制剂 GT1708F、AR-PROTAC 化合 物 GT20029、以及 PD-L1/TGF-β双抗 GT90008 等处于临床早期阶段, 还有多款临床前阶段的候选药物。

公司的苏州工厂已于 2020 年获得生产许可证,后续将完成中国 GMP 达标、 以及北美和欧盟 GMP 认证。苏州工厂计划用于普克鲁胺片剂生产及福瑞 他恩临床药品自主生产,预计 2022 年普克鲁胺产能将达到 5000 万人份以 上(每人份 28 片)。2021 年 4 月,公司与华益泰康就扩大普克鲁胺产能达 成战略合作协议,华益泰康具有美国 FDA 认证经验,将有利于加速普克鲁 胺的生产和全球商业化进程。

公司也积极拓展商业化合作。就普克鲁胺的新冠适应症,公司与复星医药 达成了在印度和 28 个非洲国家的商业化合作协议,与印度尼西亚公司 Etana 达成了在印度尼西亚的商业化合作协议。此外,公司还与上药控股、 京东大药房、国药集团达成了商业化合作。(报告来源:未来智库)

普克鲁胺:完成治疗轻中症新冠患者的全球多中心 III 期临床

新冠小分子药物优势

小分子药物则主要作用于病毒进入细胞以及在细胞内复制的过程。病毒进 入细胞需要跟细胞表面的 ACE2 受体结合,调控 ACE2 受体的表达能够降 低病毒进入细胞的机会,从而减少病毒在细胞内的复制。3CL 蛋白酶负责 将病毒遗传物质翻译出来的多蛋白链水解成能发挥作用的单个功能蛋白, 3CL 蛋白酶抑制剂能够抑制 3CL 蛋白酶的作用,从而阻止病毒后续的一系 列复制活动。RNA 依赖的 RNA 聚合酶(RdRp)是病毒 RNA 复制过程中 的聚合酶,RdRp 抑制剂抑制 RdRp 的作用,能干扰或抑制病毒的复制。

小分子药物具有对变异株普遍有效的潜力。新冠病毒不断发生变异的过程 中,表面结构蛋白很容易发生结构的改变,但是胞内过程相对保守,不易 发生突变,因此作用于胞内过程的小分子药物具有对变异株普遍有效的潜 力。相比之下,新冠疫苗和新冠中和抗体大多作用于新冠病毒表面结构蛋 白,效果容易受到病毒变异的影响。曾经在美国获得紧急使用授权 (Emergency Use Authority, EUA)的多个中和抗体均因为对变异株无效, 目前在美国已经暂停使用。

小分子药物具有便利性优势、价格优势、产能优势。(1)便利性优势:大 部分小分子药物可以做成口服剂型,相对于需要静脉输液的中和抗体,具 有便利性优势,尤其是无需住院的轻中症患者,可以在确诊后自己口服药 物,不会对医疗资源(如医院床位资源、医护人员资源等)造成额外负担。价格优势:目前在美国,中和抗体类治疗药物的价格约为 2000 美元/疗程, 而默沙东小分子口服药物 Molnupiravir 与美国政府的订单价格约为 700 美 元/疗程,辉瑞小分子口服药 Paxlovid 与美国政府订单价格约为 529 美元/ 疗程;(3)产能优势,小分子口服药物的生产与大分子生物药相比相对简 单,生产线和产能提升相对容易,能满足更多患者的需求。因此,我们更 看好小分子药物在新冠治疗中的应用前景。

新冠小分子药物竞争格局

目前,全球已有 3 款小分子药物获得上市或 EUA 批准,分别是辉瑞的小分 子口服药 Paxlovid(奈玛特韦+利托那韦)、默沙东的小分子口服药 Lagevrio(molnupiravir)、和吉利德的小分子药物瑞德西韦注射剂。

目前这三种药物均获批终于治疗轻中症、高风险患者,即目前病情不需要 住院、但是伴随进展到住院的高风险因素(包括年龄在 65 岁以上,或有 基础疾病)。在临床试验中,针对轻中症、高风险患者,Paxlovid 降低了 88%-89%的住院率,瑞德西韦降低了 87%的住院率,Molnupiravir 降低 了 30%的住院率。

而针对大量的轻中症、一般风险的患者,目前暂无新冠特效药获批。

目前处于研发后期的小分子药物包括开拓药业的普克鲁胺、盐野义的 S217622、君实生物和旺山旺水合作开发的 VV116、以及真实生物的阿兹夫 定。其中普克鲁胺已经完成一项全球多中心(美国为主)的 III 期临床,盐 野义完成了日本 II 期并启动了全球 III 期,VV116 在乌兹别克斯坦获得 EUA 授权、同时正在进行两项全球多中心的 III 期临床,阿兹夫定处于 III 期临床后期。同时,国内还有多家企业布局新冠小分子药物的研发,目前 处于研发早期阶段。

普克鲁胺治疗新冠作用机理

普克鲁胺是公司研发的雄激素受体(AR)拮抗剂。普克鲁胺通过降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达,抑制新冠病毒侵入宿主细胞,同时通过激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生,下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制细胞因子风暴 的发生,从而降低中重度新冠患者严重程度。

普克鲁胺抑制新冠病毒侵入宿主细胞。新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介导的双重启动作用,引发病毒刺突蛋白水解,进而帮助病毒 RNA 侵入宿 主细胞。而 ACE2 和 TMPRSS2 受到人体雄激素受体(AR)信号通路的正向 调控。普克鲁胺靶向 AR-ACE2/TMPRSS2 信号轴,通过抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的表达来降低或阻断 COVID-19 进入宿主细胞, 从而在源头上 降低新冠病毒感染的可能性。

普克鲁胺抑制炎症因子产生和细胞因子风暴的发生,从而降低中重度新冠 患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共同点是氧化还原内稳态转化为了氧 化应激,即活性氧 (ROS)的积累;新冠病毒结合 ACE2,而 ACE2 下调增 强 AT1R 轴并产生氧化应激;而 Nrf2 信号的上调能够抑制白细胞介素-6 (IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生;同时,Nrf2 也抑制了涉 及氧化应激的核因子κB (NF?B)的激活;激活 Nrf2 可抑制新冠肺炎感染中 后期多种炎症因子的产生,从而可降低中重度新冠患者严重程度。另一方 面,新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细胞风暴 密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型一氧化氮合 酶(iNOS),这表明普克鲁胺能抑制新冠患者 M1 型巨噬细胞介导的细胞因 子风暴的产生,从而降低新冠患者的疾病严重程度。

普克鲁胺全球多中心注册性临床顶线数据读出

目前,公司正在开展普克鲁胺治疗新冠的 3 项全球多中心的注册性 III 期临 床试验,包括一项以美国患者为主的全球多中心轻中症 III 临床、一项中国 参与的全球多中心轻中症 III期临床、以及一项全球多中心的重症 III期临床。

2022 年 4 月 6 日,公司公布了美国患者为主的全球多中心 III 期临床试验 的顶线数据。

这项临床共纳入了 733 例患者,以美国患者为主。这项试验没有对患者人 群进行风险因素的筛选,所有 3 天内确诊、不需要住院的成人患者均可以 入组。试验采取 1:1 随机分组,治疗组接受普克鲁胺和标准治疗,对照组 接受安慰剂和标准治疗,普克鲁胺的用药方式为 200mg 一次,每天一次口 服,治疗时间为 14 天。在完成 14 天治疗后,患者会接受 28 天随访。试 验的主要临床终点为第 28 天未发生住院或吸氧或死亡的受试者百分比,次 要临床终点为 28 天内受试者住院或吸氧或死亡的发生率、第 7 天、第 14 天和第 28 天临床评估、病毒载量变化、安全性评估等。

试验结果显示,普克鲁胺有效降低住院率:

在服药至少一天的 730 例受试者中,对照组有 8 例患者住院,治疗组 有 4 例患者住院,普克鲁胺降低了 50%的住院率,未披露统计学显著 性;

在服药大于一天的 721 例受试者中,对照组有 7 例患者住院,治疗组 有 2 例患者住院,普克鲁胺降低了 71%的住院率,未披露统计学显著 性;

在服药大于七天的 693 例受试者中,对照组有 6 例患者住院,治疗组 没有患者住院,普克鲁胺降低了 100%的住院率,具有统计学显著性。

此外,在伴有高风险因素的受试者中,治疗组没有患者住院,普克鲁 胺降低了 100%住院率,具有统计学显著性。

针对次要终点,普克鲁胺能显著降低病毒载量,并能改善新冠肺炎的 部分相关症状。

安全性结果显示,普克鲁胺整体耐受性良好。

公司仍需要 4-6 周进行详细的数据分析,预计 5 月将披露更详细的数据, 并计划提交美国、中国及其他国家的上市申请。

2021 年 12 月 27 日公司披露了这项临床的中期数据,基于 348 人的数据 分析显示,临床终点没有达到统计学显著性。我们认为重要的影响因素有 两个:

纳入了所有轻中症人群,导致住院率整体降低。辉瑞和默沙东的新冠 口服药均只纳入了高风险人群,相对来说整体住院率会较高;开拓药 业的普克鲁胺临床纳入了全部轻中症人群,整体住院率就会偏低。

样本量不足,导致住院事件数太少。同样是中期分析,辉瑞纳入了 1219 例高风险轻中症患者,默沙东纳入了 755 例高风险轻中症患者, 普克鲁胺的中期分析仅纳入了 348 例轻中症患者,其中还包含非高风 险的患者,导致整体住院事件数太少。

在本次披露的最终数据中,包含了 730 例轻中症患者,样本量的放大使得 住院事件数上升,因此在服药 7 天以上人群及高风险人群中达到了统计学 显著性。

但是,在该项临床试验的所有入组人群中,普克鲁胺降低住院率的主要终 点尚未披露统计学显著性,存在不具有统计学显著性,即未达到主要临床 终点的风险,可能会对普克鲁胺是否获得上市或 EUA 批准造成影响。

此前 FDA 曾基于亚组数据批准巴瑞替尼的 EUA。巴瑞替尼曾经开展一项 治疗新冠住院患者的 COV-BARRIER 试验,在全部入组的 1518 例住院患 者中,巴瑞替尼没有达到降低死亡率的主要临床终点,但是随后的亚组分 析显示,在 101 例需要机械通气或 ECMO 的患者中,巴瑞替尼显著降低了 死亡率。基于这项亚组分析,巴瑞替尼于 2021 年 7 月获得了 FDA 的 EUA 授权,用于治疗 2 岁以上的需要补充氧气或机械通气或 ECMO 的新冠住院 患者。目前,巴瑞替尼仍旧被美国 NIH 指南推荐用于治疗需要补充氧气或 机械通气的新冠住院患者。

我们认为,基于目前披露的这项 III 期临床的顶线数据,普克鲁胺有机会获 得美国和/或中国、及其他国家的上市批准或 EUA批准。

此外,公司另外两项 III 期临床试验也在进行中。其中,中国参与的全球多 中心轻中症 III 期临床中,仅纳入了高风险的轻中症患者,未来有望获得更 多普克鲁胺的疗效数据。针对重症患者的全球多中心 III 期临床有望支持普 克鲁胺未来获批治疗新冠重症患者的适应症。

普克鲁胺巴西研究者发起临床数据优异

此前, 在巴西开展的 3 项研究者发起的临床实验中,普克鲁胺治疗住院患 者和非住院患者都已经取得了积极的临床数据。

在巴西开展的针对非住院患者的临床中,普克鲁胺降低了 90%的住院率。 针对非住院的轻中症患者,巴西研究者发起了两项临床试验,分别针对男 性患者和女性患者。针对男性患者的研究一共纳入了 268 例患者,在第 30 天,普克鲁胺组住院率为 2%,而对照组住院率为 26%,普克鲁胺住院率 低于对照组 90%以上。同时在辅助吸氧、机械通气率、高流量氧气、死亡 率等次要终点也表现出优于安慰剂的临床结果。针对女性患者的研究,在 2021 年 1 月 7 日公布了 95 名患者(普克鲁胺治疗组 60 名患者,安慰剂对 照组 35 名患者)的中期数据分析,普克鲁胺治疗组住院率为 1.7%,对照 组住院率为 17.1%,普克鲁胺住院率低于对照组 90%,同时在 ICU 比例、 机械通气率、死亡率等临床终点的数据也均优于安慰剂对照组。

在巴西开展的针对住院患者的临床中,普克鲁胺降低了 78%的死亡风险。 针对住院患者的巴西临床试验一共招募了 645 例住院患者,包括男性患者 和女性患者,患者 1:1 随机进入普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组。在第 14 天,普克鲁胺治疗组的康复出院率比安慰剂对照组增加了 128%;在第 28 天,普克鲁胺治疗组的住院患者死亡风险比安慰剂对照组降低了 78%,住 院至康复时间缩短了 5 天。在安全性方面,普克鲁胺治疗组的患者发生胃 肠道副作用的比例更高,而在肾衰竭和肝损伤方面的发生率低于安慰剂组, 但是没有显著区别。

基于巴西临床数据,2021 年 7 月,普克鲁胺获得巴拉圭的 EUA 批准,用 于新冠住院患者的治疗。

普克鲁胺产能及商业化准备充分

按每人每疗程 28 片(每片 100mg)计算,公司目前具备每月生产 100 万 人份普克鲁胺的产能,预计今年底将达到每年生产 5000 万人份的产能。 同时,公司就扩大产能与华益泰康达成合作,借助华益泰康的 FDA 认证经 验,公司有望迅速获得 FDA 的 GMP 认证。

商业化方面,公司目前已经在印度、非洲、印尼等海外市场达成了商业化 合作,有望借助成熟药企的商业化经验和渠道,打开海外市场。

2021 年 7 月 15 日,公司宣布与上海复星医药就普克鲁胺治疗新冠在 印度和 28 个非洲国家的商业化达成合作协议,双方将共同推进普克鲁 胺新冠适应症的 EUA 申请、推广和销售工作。根据协议条款,复星医 药产业将获得普克鲁胺在合作区域的独家注册和商业化销售权益,并 就此支付公司不超过人民币 5.6 亿元款项,包含首付款、开发里程碑 约人民币 1.1 亿元以及商业化里程碑不超过人民币 4.5 亿元。此外,公 司将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额,分级收取不低于利 润总额的 50%作为销售提成。

2021 年 8 月 25 日,公司宣布与印度尼西亚生物科技公司 Etana Biotechnologies 关于普克鲁胺治疗新冠在印度尼西亚的商业化达成合 作协议。

普克鲁胺治疗新冠销售预测

上市成功率及时间假设:普克鲁胺美国 III 期临床已经完成,预计将于 1-2 个月后提交上市申请。基于顶线数据分析,假设获得欧美市场 EUA 上市或 EUA 批准的成功率为 40%,和其他海外市场 EUA 批准的成功率为 50%, 获得中国上市批准的成功率为 70%,假设获批上市时间为 2022 年下半年

定价假设:对于美国市场,考虑到默沙东 Molnupiravir 定价为 700 美元/疗 程,辉瑞 Paxcovid 定价约为 530 美元/疗程,我们假设普克鲁胺在美国定 价为 1500 人民币/疗程,即 210 美元/疗程左右,每年降价 2%;在中国及 其他新兴市场定价为 1000 人民币/疗程,每年降价 2%;

新冠发病率假设:

欧美市场:美国在 2020 年和 2021 年的新冠发病率分别为 6.0%和 10.6%左右,2022 年初受 Omicron 变异株影响新增病例数暴发,保守 预计 2022 年发病率约为 18%,预计 2023 年往后,发病率逐渐下降至 6%的稳定水平。欧洲市场参考美国市场发病率。

中国:中国 2020 年和 2021 年的新冠确诊人数分别为 9.4 万人和 2.1 万人,2022 年初国内疫情反复,已有约 30 万新增阳性病例(含无症 状感染者),预计 2022 年感染人数可能超过 40 万人。假设 2023 年起, 疫情平稳发展,最终流感化。根据疾病预防控制局数据,2021 年 2 月 至 2022 年 2 月国内累计流感患者约 95.5 万人,初步假设到 2026 年 以后,每年新冠患者也在 100 万人左右,发病率在 0.08%。

新兴市场:公司与复星医药及 Etana 公司合作范围涉及印度、非洲、 印尼等新兴市场,假设普克鲁胺将来有潜力获批的新兴市场总人口为 20 亿人。目前全球平均发病率约为 7%,新兴市场部分地区医疗条件 受限,诊断率偏低,假设发病率稳定在为 3%。

普克鲁胺市场份额假设:

美国:目前 FDA 会批准的适应症人群还存在不确定性,假设普克鲁胺 2022 年获批适用于所有轻中症患者(96%的患者);在一般风险患者 (71%的患者)中,目前暂无新冠特效药获批,假设 5%的一般风险患 者会使用普克鲁胺;在高风险患者(25%的患者)中,目前已有辉瑞 Paxlovid、吉利德瑞德西韦、默沙东 Molnupiravir、礼来中和抗体获批 使用,假设普克鲁胺市场渗透率为 2%;2022 年下半年上市,假设 2022 年渗透率减半。

中国:假设普克鲁胺获批适用于所有轻中症患者(96%的患者);在一 般风险患者中,大部分患者可能会使用中药,假设普克鲁胺渗透率为 10%;在高风险患者中,国内目前有 Paxlovid 和腾盛博药中和抗体获 批,还有大量在研药物,假设普克鲁胺占比为为 5%。此外,2022 年 假设政府备货 50 万,后续政府备货逐渐下降。

新兴市场:假设普克鲁胺适用于 96%的患者,在适用患者中,考虑到 新兴市场有辉瑞 Paxlovid 仿制药,假设普克鲁胺市场份额为 2%。

营收假设:

美国及新兴市场:考虑到新冠治疗药物目前处于高需求状态,销售以 政府订单为主,销售费用较低,我们假设 2022 年普克鲁胺在海外市场 的净利率为 80%,随着上市产品增多、市场自由化,净利润逐渐降低 至 40%。参考公司与复星的合作条款,假设公司在海外市场的营收为 普克鲁胺净利润的 50%;此外公司还有供货收入,假设普克鲁胺供货 价为销售价格的 10%。

中国市场:假设普克鲁胺销售额即为公司营收。

综合以上假设,我们预计普克鲁胺在 2022 年至 2024 年在全球范围的经风 险调整后的营收分别是 16.3 亿元、22.9 亿元、15.4 亿元,并随着新冠疫 情常态化发展,逐步下降至 2030 年 6 亿元。(报告来源:未来智库)

普克鲁胺治疗 AR 阳性肿瘤

中国前列腺癌患者数量多,增速快

前列腺癌是男性人口最常见的癌症类型之一。前列腺癌始发于前列腺中的 健康细胞发生变化并且失去控制,最终发展成肿瘤。可能导致前列腺癌的 风险因素包括:BRCA1 及/或 BRCA2 基因的突变,其他遗传变化(HPC1、 HPC2、HPCX、CAPB、ATM 及 FANCA),及家族史及饮食习惯。

根据前列腺癌的发展阶段,可以将前列腺癌分为局限性前列腺癌、转移性 激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、和转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC)。

中国前列腺癌发病率呈持续上升趋势,且晚期比例高,严重危害中国男性 健康。2020 年全球前列腺癌发病 141.43 万例,死亡 37.53 万例。中国前 列腺患者总数从 2014 年的 8.3 万人增长到 2018 年的 28.91 万人,复合年 增长率 36.6%。预计到 2028 年,中国前列腺癌患者将增加至 171.63 万人。 中国 mCRPC 患者总数从 2014 年的 2.63 万人增加到 2018 年的 8.14 万人, 预计 2028 年将增加至 33.23 万人。美国前列腺癌发病率比中国更高,增 长相对平稳。美国前列腺癌患者人数从 2014 年的 293 万人增长到 2018 年 的 354 万人,复合年增长率 2.6%。预计到 2028 年,美国前列腺癌患者将 增加至 518 万人。美国 mCRPC 患者从 2014 年的 30.96 万人增加到 2018 年的 33.84 万人,预计 2028 年将增加至 37.42 万人。

根据 Globocan 预测,中国每年新增前列腺癌患者将从 2020 年的 11.5 万 人,增长至 2030 年的 17.0 万人,年复合增长率接近 4%。美国每年新增 前列腺癌患者将从 2020 年的 21.0 万人,增长至 2030 年的 24.0 万人,年 复合增长率为 1.4%。

中国 AR 药物竞争格局

根据 2021 年 CSCO 前列腺癌诊疗指南,对于局限性前列腺癌患者,推荐 前列腺癌根治术及外照射放疗(External irradiation radiotherapy,EBRT) 或近距离放疗等治疗手段,中危及高危患者同时推荐雄激素剥夺治疗 (Androgen deprivation therapy,ADT,也称为去势疗法)。转移性激素敏 感性前列腺癌患者仍然对去势疗法敏感,对于这个阶段的患者,推荐以 ADT 治疗为基础,根据情况联合阿比特龙、AR 拮抗剂、激素治疗、化疗 等治疗方案。其中,一代 AR 拮抗剂比卡鲁胺和二代 AR 拮抗剂恩杂鲁胺、 阿帕他胺均被纳入推荐方案。去势抵抗性前列腺癌患者对于去势疗法已经 产生抵抗,根据既往是否接受过新型内分泌治疗和/或化疗。其中,AR 拮抗剂恩杂鲁胺被推荐为既往未经新型内分泌治疗患 者(包括未经化疗或多西他赛化疗失败的患者)的首选治疗方案,以及既 往新型内分泌治疗失败且未经化疗的患者的 III级推荐方案。

自 2019 年以来,中国陆续批准了 3 个 AR 药物,分别是安斯泰来的恩杂鲁 胺,杨森的阿帕他胺,和拜耳的达罗他胺。其中阿帕他胺获批了 CRPC 和 HSPC 两类适应症, 恩杂鲁胺和达罗他胺获批适应症为 CRPC,HSPC 均处 于临床研发阶段。

最早上市的恩杂鲁胺已经于 2020 年底通过医保谈判进入国家医保乙类, 医保后年治疗费用由 47 万元下降到 10 万元左右,降幅 78.7%。此外,豪 森的恩杂鲁胺仿制药也已经获批上市,年治疗费用为 7 万左右。阿帕他胺 和达罗他胺于 2021 年底进入医保,年治疗费用为 8 万元至 9 万元左右。

中国处于临床阶段的 AR 药物有 5 种,其中公司的普克鲁胺、恒瑞的 SHR3680、和海思科的德恩鲁胺已进入临床 III期,处于第一梯队。

普克鲁胺治疗前列腺癌研发进展

普克鲁胺是治疗 mCRPC 的潜在同类最佳药物。普克鲁胺与恩杂鲁胺和阿 帕他胺相比,对 AR 配体有更强的亲和力,不仅能够抑制雄激素与 AR 受 体结合,还表现出下调 AR 表达的生物学作用。同时,普克鲁胺对 CYP 家 族酶无诱导作用,而恩杂鲁胺是 CYP3A4 的强诱导剂,阿帕他胺及其代谢 物是 CYP3A4 和 CYP2C8 的中强诱导剂,这使得普克鲁胺具有更广泛的 联合用药的潜力。

在已完成的中国 II 期临床中,普克鲁胺治疗 mCRPC 患者显示出良好的有 效性和安全性。这项 II 期临床纳入了 108 例受试者,受试者均为经标准的 化疗方案(含多西紫杉醇的化疗方案)治疗失败、或不能耐受或不愿意接 受标准化疗治疗的 mCRPC 患者。受试者每天接受 100/200/300mg 普克鲁 胺治疗,28 天为一个周期,直至 6 个周期结束或不耐受。

研究结果显示,普克鲁胺治疗组 PSA 下降 50%或更多的患者比例 (PSA50)为 41.9%,其中普克鲁胺 200mg/300mg 组的 PSA50 分别达到 45.5%以及 45.7%;ORR 和 SD 达到了 15.8%和 63.2%。截至 2020 年 9 月,普克鲁胺平均用药时长为 10.82 个月,其中,200mg 组平均用药时长 为 12.02 个月,此外仍有 10 例患者在赠药阶段,反映了潜在的 PFS 时间 可能较长。

安全性方面,普克鲁胺整体安全性优于阿比特龙。与恩杂鲁胺相比,恩杂 鲁胺在其注册临床 AFFIRM 中导致的癫痫发生率为 0.9%,在实际使用中 导致癫痫的发生率约为 0.5%,普克鲁胺目前临床试验中没有癫痫发生。

目前,普克鲁胺有两项 III 期临床在中国进行,分别是普克鲁胺单药后线治 疗阿比特龙及多西他赛治疗失败的 mCRPC 患者,和普克鲁胺联合阿比特 龙一线治疗 mCRPC 患者。两项临床将纳入总计约 1000 例患者。此外, 普克鲁胺还在美国开展一项单药后线治疗阿比特龙及恩杂鲁胺治疗失败的 mCPRC 患者的 II期临床试验。

普克鲁胺也是潜在的乳腺癌治疗药物

乳腺癌是女性最常见的肿瘤,常发生于 50 岁以上女性。在各类乳腺癌患者 中,都有不少比例患者 AR 表达为阳性,因此 AR 也是潜在的乳腺癌治疗 靶点。中国 AR+乳腺癌患者从 2014 年的 61.19 万人增加至 2018 年的 135.60 万人,预计 2028 年将增至 340.63 万人。美国 AR+乳腺癌患者从 2014 年的 249.74 万人增加至 2018 年的 314.37 万人,预计 2028 年将增 至 501.74 万人。

目前恩杂鲁胺等 AR 拮抗剂已经在美国开展治疗 AR 阳性乳腺癌的临床研 究,普克鲁胺是目前唯一在中国开展 AR 阳性转移性乳腺癌临床试验的 AR 药物。

在已经完成的 I/Ib 期临床试验中,普克鲁胺耐受程度良好,没有观察到剂 量限制性毒性(DLT)及尚未达到最大耐受剂量(MTD);普克鲁胺相关的 不良事件被评为 1 级或 2 级。同时普克鲁胺对 AR 阳性的患者有较佳的临 床效果,并在 AR 阳性的三阴乳腺癌患者中显示出了初步疗效。目前,普 克鲁胺结合依西美坦、来曲唑、氟维司群治疗 HR+和 AR+的转移性乳腺癌 患者的 Ic 期临床(CTR20191063)正在进行中,2021 年 8 月 25 日完成 了患者招募。

普克鲁胺治疗肿瘤销售预测

普克鲁胺二线治疗前列腺癌 II 期临床成功,目前已经处于 III 期临床中,假 设上市成功率为 70%,2023 年上市;假设上市价格为 24 万人民币/年(参 考 AR 进口新药在国内的上市价格为 28 万-48 万/月),2024 年进入医保后 价格为 7.2 万人民币/年(参考 AR 仿制药医保后价格约为 7 万/年),之后 每年下降 2%;假设普克鲁胺出厂价为终端价的 70%;二线适用普克鲁胺 的患者在 2030 年达到 48%左右(包括一线未使用 AR 的患者,和部分一 线使用 AR 后进展的患者),普克鲁胺市场渗透率峰值为 20%;假设患者平 均用药时间为 II期临床中的平均用药时长 12.02 个月;

普克鲁胺一线治疗前列腺癌目前处于 III 期临床招募中,暂无 II 期数据,假 设上市成功率为 60%,2024 年上市;普克鲁胺药品价格与二线适应症一 致;一线患者中 AR 药物整体渗透率逐年上升,在 2030 年达到 25%,普 克鲁胺的市场占有率峰值为 20%;患者的平均用药时长参考恩扎卢胺在一 线治疗前列腺癌的注册临床中的平均用药时长 16.60 个月;

普克鲁胺二线治疗前列腺癌同时也在美国开展临床 II 期临床,考虑到纳入 了恩扎卢胺治疗失败的患者,谨慎假设上市成功率为 40%,2025 年上市; 假设美国上市价格为 6 万人民币/月(参考恩扎卢胺美国价格约为 9 万人民 币/月);假设 AR 药物在二线患者中整体渗透率为 30%,普克鲁胺市场占 有率逐步上升达到 5%;假设患者平均用药时间为 II 期临床中的平均用药 时长 12.02 个月;

普克鲁胺治疗乳腺癌正在早期临床试验中,谨慎假设上市成功率为 30%, 2026 年上市;价格与前列腺癌适应症一致;AR 在晚期转移性乳腺癌中渗 透率逐年上升达到 15%,其中普克鲁胺市场占有率逐渐从 100%下降到 70%;患者的平均用药时长参考氟维司群治疗 HR 阳性晚期乳腺癌的 PFS 16.60 个月;

综合以上假设,我们预计普克鲁胺治疗肿瘤适应症的销售峰值约为 13 亿元, 经风险调整后的销售峰值约为 6.0 亿元。(报告来源:未来智库)

福瑞他恩和 GT20029 治疗雄激素性脱发和痤疮

雄激素性脱发市场

雄激素性脱发是头皮脱发的常见形式,在男性和女性身上都有可能发生。 雄激素性脱发可能在青春期后的任何年龄发生,并且发生率随年龄增加而 增加。雄激素脱发发生的风险因素包括过度吸烟、家族史、营养不良、压 力及衰老等。

2018 年,中国有约 9280 万雄激素性脱发的男性患者,预计 2028 年增长 至 9780 万人。美国雄激素性脱发的发生率高于中国,2018 年,美国约有 3110 万雄激素性脱发的患者,预计 2028 年增长至 3390 万人。

雄激素性脱发的治疗药物目前主要包括米诺地尔和非那雄胺。米诺地尔是 最常用的治疗药物,2018 年中国和美国接受米诺地尔治疗的患者比例估计 分别为 70%和 75%,而非那雄胺在中国和美国的患者比例估计为 30%和 25%。米诺地尔产生的副作用包括丙二醇过敏和直立性低血压,非那雄胺 可能产生的副作用包括性欲减退、性功能障碍及射精障碍。

中国米诺地尔和非那雄胺的销售额由 2014 年的 10.64 亿人民币增长至 2018 年的 14.70 亿人民币,预计 2028 年中国雄激素性脱发的药物市场将 增长至 47.33 亿人民币。按 2018 年价格计算,中国米诺地尔及非那雄胺 的年治疗费用分别为 199 美元及 314 美元。美国米诺地尔和非那雄胺的销 售额由 2014 年的 3.69 亿美元增长至 2018 年的 4.08 亿美元,预计 2028 年美国雄激素性脱发的药物市场将增长至 14.18 美元。按 2018 年价格计 算,美国米诺地尔及非那雄胺的年治疗费用分别为 282 美元及 1183 美元。

福瑞他恩治疗雄激素脱发研发进展

雄激素性脱发机理:雄激素转换的二氢睾酮(DHT)与雄激素受体(AR) 的结合过程影响毛囊细胞,造成毛囊阻塞,使其无法吸收营养而萎缩,开 始产生过量掉发。如果没有及时治疗最终导致秃发。福瑞他恩竞争性结合 雄激素受体,减少雄激素与 AR 的结合,从而局部阻止雄激素介导的信号 传递。

福瑞他恩治疗雄激素性脱发已完成一项中国和美国 Ib 期临床试验。试验显 示,福瑞他恩安全性良好,无三级以上严重不良事件发生。与治疗药物相 关的副作用均为一过性轻度接触性皮炎,产生原因可能与辅料导致的局部 皮肤过敏有关。此外,福瑞他恩为局部外用制剂,血药浓度极低,未观察 到 AR 机制相关的副作用发生。

目前,福瑞他恩治疗中国男性雄激素性脱发患者的 II 期临床已经达到临床 终点,数据显示福瑞他恩的有效性及安全性良好,并确定了 III 期临床的用 药剂量。2021 年 11 月,福瑞他恩治疗男性雄激素脱发的 III 期注册临床试 验获得 NMPA 批准。这项试验计划纳入 416 例受试者,试验时间为 24 周, 主要临床终点为 24 周结束时目标区域内非毳毛数量(TAHC)对比基线的 变化,目前已经完成首例入组。此外,针对女性雄激素脱发患者的 II 期临 床试验也已经完成了首例患者给药。

福瑞他恩治疗痤疮

寻常痤疮是一种慢性炎症性皮肤疾病,以开放或闭合的粉刺及炎性病变 (如丘疹、脓包、或结节)为特点。寻常痤疮是一种常见疾病,尤其在青 少年人群中更为高发。痤疮的发病机理涉及多个过程,包括皮脂产生和皮 脂细胞分化、增殖和炎症。这些过程受循环性激素水平以及局部合成的激 素、神经肽、微生物群、和促炎性细胞因子、脂质介体、抗微生物肽、和 单不饱和脂肪酸(MUFA)的调节。目前的治疗方法包括激素药物(抗雄 激素治疗)、局部治疗、全身抗生素及异维 A 酸。

中国人群截面统计痤疮发病率为 8.1%。但研究发现超过 95%的人会有不 同程度痤疮发生,3%~7%痤疮患者会遗留瘢痕,给患者身心健康带来较 大影响。2018 年,中国有超过 1.19 亿 10-25 岁的寻常痤疮患者,预计 2028 年将达到 1.22 亿人。美国 2018 年 10-25 岁寻常痤疮患者约有 3130 万人,预计 2028 年将达到 3370 万人。

福瑞他恩治疗寻常痤疮的 I 期临床试验已经完成,II 期临床试验已经完成首 例入组,公司计划于 2022 年完成 I/II期临床并开展 III期临床试验。

福瑞他恩销售预测

福瑞他恩治疗雄激素性脱发 II 期临床已经成功,III 期临床首例入组,假设 上市成功率为 75%,2023 年上市;雄激素性脱发人群中,使用药物治疗的患者比例逐渐从 2%上升到 5%,福瑞他恩的市场占有率逐渐上升到 20%; 假设福瑞他恩年治疗费用为 3000 元,出厂价为终端价的 60%;患者依从 性逐渐从 25%上升到 60%;

福瑞他恩治疗痤疮处于早期临床试验中,假设上市成功率为 30%,2024 年上市;痤疮患者的药物治疗率逐渐从 5%上升到 8%,福瑞他恩的市场占 有率逐渐上升至 5%;年治疗费用及出厂价与脱发适应症一致,患者依从 性从 25%逐渐上升到 50%;

基于以上假设,预计福瑞他恩销售峰值约为 15 亿元,经风险调整后的销售 峰值为 9.3 亿元。

GT20029 治疗雄激素性脱发和痤疮

GT20029 是公司自主研发的 AR-PROTAC 药物,计划开发为治疗雄激素 性脱发和痤疮的局部制剂。

蛋白降解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimera,PROTAC)是一 种异型双功能化合物,其一端是靶向目标靶蛋白的配体,另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体,再通过一定长度的 linker 连接。在体内,PROTAC 可 以将目标靶蛋白和 E3 泛素连接酶拉近,从而诱导目标靶蛋白泛素化,然 后降解目标靶蛋白。

GT20029 无法透过皮肤渗透,因此具有不会导致 AR 机制相关的副作用的 优势。GT20029 还显示出降解突变 AR 蛋白的潜力,这将有利于治疗接受 AR 拮抗剂治疗后的患者,同时治疗有效的持续时间可能长于 AR 拮抗剂。

2021 年 7 月 28 日,公司宣布 GT20029 中国 I期临床已完成首批受试者入 组及给药。2021 年 7 月 13 日,公司宣布 GT20029 已经获得 FDA 的 IND 批准,将开展治疗雄激素性脱发和痤疮的研究。

ALK-1 抑制剂 GT90001 治疗肿瘤

肝癌市场及现有标准疗法

中国是肝癌大国,2018 年,中国有 56.17 万肝癌患者,预计到 2028 年中 国肝癌患者人数将增加至 120 万人。美国 2018 年肝癌患者约 10.79 万人, 预计 2028 年将增加至 22.76 万人。

肝癌药物市场预计将保持快速增长。2018 年,中国肝癌药物市场达到 46 亿人民币,预计 2028 年将达到 289 亿人民币。同期美国肝癌药物市场将 由 9 亿美元增长至 46 亿美元。

根据 2020 年 CSCO 肝癌指南,晚期肝细胞癌一线的推荐药物包括索拉非 尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗、以及化疗等,二线治疗的推荐 药物包括瑞戈非尼、PD-1、和阿帕替尼等。

GT90001 作用机制及研发进展

GT90001 是一种激活素受体样激酶 1(Activin receptor-like kinase 1, ALK-1)抑制剂。

索拉非尼等抗血管生成抑制剂(VEGF 抑制剂)是目前治疗肝癌的关键疗 法之一。但是部分患者使用 VEGF 抑制剂后会产生耐药性,从而使 VEGF 抑制剂无法继续产生疗效。激活素受体样激酶 1(Activin receptor-like kinase 1,ALK-1)在多种肿瘤细胞中选择性表达。ALK-1 与其配体 BMP9 及 BMP10 结合,调节 SMAD 磷酸化,并促进稳定血管发育。ALK-1 信号 通路的激活可能是造成肿瘤逃避 VEGF 抑制剂的抑制作用的机制之一。 ALK-1 抗体可通过阻止受体结合来抑制 ALK-1 信号通路,从而抑制肿瘤血 管生长及减少血流及血管生成,进而减缓肿瘤生长。

GT90001 是公司于 2018 年从辉瑞引进的一种 ALK-1 人源化单克隆抗体, 是目前国内唯一一个临床阶段的 ALK-1 药物。公司获得了 GT90001 在全 球范围内研发、生产和商业化的独家权益,授权适应症涵盖所有癌种领域。

此前,辉瑞已经在美国及意大利和韩国及日本完成了两项 ALK-1 单药治疗 晚期实体瘤(包含肝细胞癌)的 I 期临床试验。公司正在中国台湾开展 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗转移性肝细胞癌的 Ib/II期临床试验。

这项临床试验为单臂试验,计划纳入经索拉非尼或仑伐替尼一线治疗后疾 病进展或不耐受的晚期肝细胞癌患者。试验分为剂量递减的安全性评估阶 段和剂量扩展阶段。

截至 2020 年 9 月 30 日,在所有 20 例可评估患者中,有 8 例患者达到 PR, 其中 5 例患者达到确认的 PR,确认的 ORR 为 25%(5/20),疾病控制率 为 50%。

安全性方面,没有观察到剂量限制性毒性(DLT)。6 例患者报告了与治疗 相关的 3-4 级不良反应(30%),其中包括血小板计数降低(n = 3, 15.0%),皮疹(n = 2,10%),天冬氨酸转氨酶升高(n = 1,5%)。没有 5 级不良事件的报告。3 例患者(15%)报告了与治疗相关的严重不良反应 (肾功能不全 G2,肝炎 G2,高淀粉酶血症 G2)。

与现有晚期肝细胞癌二线推荐疗法相比,GT90001 目前的 ORR 数据较好, 期待获得大规模临床验证。

2021 年 2 月,公司宣布 GT90001 单抗联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝 细胞癌的全球多中心 II 期临床的 IND 申请已经获得 FDA 的批准。2021 年 10 月 9 日,GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌的 IND 申 请获得 NMPA 批准。

此外,2020 年 7 月,公司与康宁杰瑞达成合作,共同推进 GT90001 联合 重组人源化 PD-L1/CTLA-4A 双抗 KN046 治疗肝细胞癌等肿瘤的临床研究。 目前,GT90001 与 KN046 联合治疗晚期或难治性实体肿瘤的 Ib/II 期临床 试验已经在中国台湾启动,这项试验计划纳入肝细胞癌、胃癌和胃食管结合处 癌、尿路上皮癌、食管鳞癌等多种晚期或难治性实体瘤患者,2021 年 11 月完成了首例患者给药。

GT90001 销售预测

GT90001 治疗肝癌目前处于早期研究中,假设上市成功率为 40%,2025 年上市;假设二线肝癌中 ALK-1 药物渗透率逐渐上升至 6%,GT90001 市 场占有率逐渐从 100%下降到 70%;假设 GT90001 上市时的月治疗费用 为 1.6 万人民币/月,上市第二年进入医保后费用为 1 万人民币/月(参考二 线肝癌药物瑞戈约为非尼费用为 1.6 万/月,阿帕替尼费用约为 1 万/月), 之后每年下降 2%,出厂价为终端价 70%;患者平均用药时长参考目前晚 期肝癌二线平均 PFS;

基于以上假设,我们预计 GT90001 在 2030 年的销售峰值为 4.1 亿元,经 风险调整后的销售峰值为 1.6 亿元。

其他研发管线药物

迪拓赛替:mTORC1/mTORC2 双抑制剂

迪拓赛替是第二代 mTOR 抑制剂,可同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。与 仅抑制 mTORC1 的第一代 mTOR 抑制剂相比,迪拓赛替显示出更好的治 疗效果。

PI3K/AKT/mTOR 的信号途径有助于调节多种细胞功能,包括细胞增殖、 分化、细胞凋亡及营养。第一代 mTOR 抑制剂对 mTORC2 并无效力,其 可激活 MEK/MAPK 通路及 PI3K/Akt 通路,减轻负回馈抑制,导致降低抗 肿瘤作用。第二代 mTOR 抑制剂迪拓赛替(GT0486)就 ATP 与 mTOR 的催化位点竞争,可以降低 PI3K/mTOR 双重抑制的毒性,而不影响如 AKT 之类的反馈途径。

目前,全球还没有 mTORC1/mTORC2 双抑制剂获批上市,在研的 mTORC1/mTORC2 双 抑 制 剂 中 进 展 较 快 的 是 德 琪 医 药 和 新 基 的 Onatasertib(CC-223),目前处于临床 II 期。公司的迪拓赛替目前处于中 国和美国的 I期临床试验中,针对的适应症为白血病和基底细胞癌。

GT1708F:Hedgehog 信号通路 SMO 抑制剂

髓母细胞瘤和基底细胞癌的发生与 Hedgehog 信号途径的异常激活有关。 上调 SMO 会激活 Hedgehog 信号途径。通过抑制 SMO 可以减少小鼠模型 中慢性骨髓性白血病的发生。

目前全球有三款 SMO 抑制剂在美国或欧盟获批上市,分别是辉瑞的 Glasdegib(急性骨髓性白血病),诺华/Sun 的 Sonidegib(基底细胞癌), 和罗氏的 Vismodegib(基底细胞癌)。在中国,公司的 GT1708F 是第二个 进入临床阶段的 SMO 抑制剂。

GT90008:PD-L1/TGF-β双抗

公司的 GT90008 具有同时抑制 PD-L1 和 TGF-β的高度活性。通过基因工 程修饰能够降低其在 CHO 细胞表达蛋白中的降解或片段化,更易于商业 化生产。具有成为同类最佳药物的潜力。

目前全球尚无 PD-L1/TGF-β双抗产品获批上市,目前在研的适应症包括 非小细胞肺癌、胆管癌、子宫颈癌、以及鼻咽癌。中国在研的 PDL1/TGF-β双抗中,恒瑞的 SHR-1701 处于较为领先的阶段。公司的 GT90008 目前处于临床 I期研究中。

(本文仅供参考,不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息,请参阅报告原文。)

精选报告来源:【未来智库】。未来智库 - 官方网站

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